【CEM】环状二硫键桥肽的全自动合成
含有二硫键的环肽代表了一类具有广泛生物功能的化合物,其功能范围从毒素到重要的激素。二硫键有助于稳定肽的二级结构和构象,这有利于提高蛋白水解稳定性和目标亲和力。由于它们具有潜在的治疗价值,对合成含二硫键桥连的环肽的兴趣稳步增长。通过使用正交保护的半胱氨酸氨基酸,如
在这里,我们报告了使用Liberty BlueTM微波肽合成器全自动合成良好纯度的含二硫键桥连的环肽。一个骨形态发生蛋白受体激活素样激酶3 (Alk3)的肽激动剂THR-1234,在3小时内完成合成,纯度为77%。最后,一种含有两个二硫键的锥蜗牛毒素肽(Conotoxin-SI)5在不到4小时内合成,纯度为尊龙凯时官方入口67%。将微波能量应用于二硫键桥连肽的合成可以实现更高效的偶联,从而快速合成并达到高纯度(CarboMAXTM)。6
选择THR-123(图2)来展示含有C端酸的单一二硫键桥连肽的合成。该肽在10 µmol规模上使用Cl-MPA ProTide™ LL树脂(0.18 mmol/g替换)进行合成。第一个氨基酸使用CEM之前报道的氯化物加载循环自动加载。所有其他氨基酸循环使用1分钟/90ºC去保护和一次2分钟/90ºC与DIC/Oxyma偶联(使用Fmoc-(S)-Cys(Mmt)-OH用于C)。使用2% TFA的DCM溶液进行Cys(Mmt)的去保护。反应在室温下进行1分钟,重复五次。使用25 mM的NCS的DMF溶液实现二硫键的形成。反应在室温下进行15分钟。在Liberty Blue自动微波肽合成器上进行的THR-123的微波增强SPPS产生了77%纯度的目标肽(图3)。
采用全自动快速合成技术,我们成功高效地完成了含二硫键桥接的环肽的合成,并且实现了较高的纯度。借助CarboMAX™6化学技术,偶联效率得到了显著提升,这不仅极大缩短了合成时间,还确保了产物的高纯度。例如,一个C端带有羧酸的环状二硫键桥接肽——THR-123,在短短不到3小时的时间内就被迅速合成出来,且纯度达到了77%。相比之下,传统的室温合成方法通常需要长达20小时来合成包含两个二硫键的Conotoxin-SI。3而利用微波增强的固相肽合成技术(SPPS),在不到4小时内就制备出了纯度为67%的相应肽。
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